糖尿病の注射であれ、ワクチンであれ、救命用の生物学的製剤であれ、あらかじめ充填された注射器を手に持ったことがあるなら、それがそこに至るまでの厳格で無菌的なプロセスについて立ち止まって考えたことはないかもしれません。無菌シリンジ充填装置の場合、最も重要な品質管理の 1 つはクリーンルームでの分類です。これは、FDA や EMA などの規制機関がチェックを入れるだけのボックスではありません。これは、患者に害を与えたり、高価な医薬品のバッチを台無しにしたり、高額な製品リコールにつながる可能性のある汚染を防ぐための根幹です。この特殊な機器のサプライヤーとして、私は何年もかけてクライアントにクリーンルームの基準を徹底的に説明してきました。そして、知っておくべきことを詳しく説明するためにここに来ました。
まず、クリーンルームが実際に何であるかを定義しましょう。それは単に「非常にきれいな」部屋ではないからです。クリーンルームは、浮遊微粒子 (粉塵、微生物、その他の微細な汚染物質) のレベルが厳しく規制されている、管理された環境です。製品が最終包装時に滅菌されない無菌処理 (たとえば、オートクレーブバイアルとは異なります) の場合、この制御は交渉の余地がありません。プレフィルドシリンジは、充填前にメーカーによって事前滅菌されているため、この無菌アプローチに最適です。そのため、充填中の汚染は製品全体に悪影響を与える可能性があります。
クリーンルームの分類は 2 つの主要なシステムに基づいており、これらは規制当局が使用する世界基準であるため、両方を理解することが不可欠です。 1 つ目は、「クラス」指定 (クラス 100、クラス 10,000 など) を使用する米国連邦規格 209E です。 2 つ目は ISO 14644-1 で、ISO クラス番号 (ISO 5、ISO 7 など) を使用する、より広く採用されている国際標準です。シリンジの充填に関しては、ISO システムが現在製薬業界で最も一般的であるため、ここではそれに焦点を当てますが、混乱を避けるために、ISO システムが古い連邦規格にどのように対応しているかを常にクライアントに理解してもらうようにしています。
これらの ISO クラスを、無菌シリンジの充填に重要な用語に翻訳してみましょう。 ISO 14644-1 では、空気 1 立方メートルあたりに許容される 0.5 マイクロメートル (μm) 以上の微粒子の最大数によってクリーンルームを分類しています。これを大局的に考えると、人間の髪の毛の幅は約 70 μm なので、髪の毛の 1/140 のサイズの粒子について話していることになります。たとえば、ISO クラス 5 では、これらの粒子は 1 立方メートルあたり 3,520 個までしか許可されません。信じられないほどきれいですね。 ISO クラス 7 では立方メートルあたり 352,000 個の粒子が許容され、ISO クラス 8 では 3,520,000 個の粒子が許容されます。
では、これが当社の無菌シリンジ充填装置にとってなぜ重要なのでしょうか?充填プロセスにはさまざまなゾーンがあり、それぞれに異なる分類要件があります。これは「ゾーニング」戦略と呼ばれ、最も重要なステップを潜在的な汚染から隔離するように設計されています。シリンジ充填の 3 つの主要なゾーンは、クリティカル ゾーン、サポート ゾーン、およびバックグラウンド ゾーンです。
クリティカルゾーンは、製品、針、プランジャー、シリンジバレルがすべて空気にさらされる場所です。これは、無菌処理が最も脆弱な領域です。この領域に 1 つの微生物が存在するだけでも、シリンジ内の薬剤が汚染される可能性があります。このゾーンの場合、必要な分類は ISO 5 (連邦標準用語ではクラス 100) です。そのため、高精度医薬品ネスト型プレフィルドシリンジ充填機などの当社の高精度システムは、充填ステーションの真上に層流空気流フードを備えて設計されています。層流空気流は、HEPA フィルターで濾過された空気の安定した一方向の流れをクリティカル ゾーン全体に押し出し、露出したコンポーネントに粒子が付着する前に粒子を除去します。私はいつもクライアントに、クリティカル ゾーンは純粋な空気の泡のようなものであり、その泡の外側にあるものはあまりきれいではないため、プロセスをその中に閉じ込めておく必要があると伝えています。
続いてサポートゾーンです。これはクリティカル ゾーンを囲むエリアで、充填装置の制御装置、コンベア、オペレータ アクセス ポイントが配置されています。サポート ゾーンは、一般的な生産エリアよりも清潔である必要がありますが、クリティカル ゾーンほど厳しくはありません。シリンジ充填の場合、ここでの標準は ISO 7 (クラス 10,000) です。このゾーンは依然として厳密に制御されており、濾過された空気は数分ごとに交換されますが、クリティカル ゾーンの一方向の流れは必要ありません。当社の医薬品液体充填機は、サポート ゾーンと外部環境の間の相互汚染を防ぐ密閉された筐体を備え、このゾーニング レイアウトとシームレスに統合するように設計されています。これらのゾーンが適切に分離されていない機器を使用したため、粒子数が増加し、規制検査に不合格になった後に私たちのところに来られたクライアントもいます。そのため、このゾーン分けは交渉の余地がありません。
バックグラウンド ゾーンはクリーンルームの残りの部分であり、材料が保管され、機器が洗浄され、オペレーターが充填プロセスの準備をします。通常、このゾーンには ISO 8 (クラス 100,000) が必要です。他の 2 つのゾーンよりも厳格ではありませんが、汚染物質がサポート ゾーンまたはクリティカル ゾーンに移動するのを防ぐために管理する必要があります。バックグラウンドゾーンのオペレーターは、皮膚細胞や微生物が空気中に放出されるのを避けるために、ガウン、手袋、マスク、靴カバー、ヘアネットなどのクリーンルーム用の完全な服装を着用します。
これらの分類は単なる恣意的なものではないことに注意することが重要です。 FDA の現行適正製造基準 (cGMP) などの規制機関は、クリーンルームが製品のリスクに基づいて特定の分類レベルを満たすことを要求しています。血流に直接入る注射薬によく使用されるプレフィルドシリンジの場合、汚染のリスクが非常に高くなります。汚染された注射器 1 本でも患者の感染につながる可能性があるため、クリティカル ゾーンの ISO 5 要件が厳格に適用されます。
また、サプライヤーとして、私はクライアントと協力して、クリーンルームの分類が装置の性能にどのように関係しているかを理解しています。たとえば、当社の無菌バイアル充填装置は同様のゾーニング原則を使用していますが、バイアルは多くの場合、シリンジと比較して大型であり、取り扱い要件が異なります。シリンジ、特にプレフィルドシリンジには、損傷しやすい小さくて繊細なコンポーネントが含まれているため、当社の充填システムは、ISO 5 クリティカルゾーンの狭いスペース制約内で、エアフローや汚染制御を損なうことなく機能するように設計されています。当社は販売するすべてのシステムで検証テストを実施しています。これは、機器がアイドル時だけでなく、実際の動作中に必要な微粒子数を維持していることを証明していることを意味します。この検証は規制監査に合格するための重要な部分であり、私はクライアントが提出に必要なすべての文書を確実に備えていることを確認します。
定期的に話題になるもう 1 つの点は、静的分類と動的分類の違いです。クリーンルームの「静的」分類は、機器が稼働しておらず、オペレーターもいないときに測定されます。 「動的」分類は、実際の生産中に、充填装置が動作し、オペレーターが移動し、材料が移動しているときに測定されます。無菌シリンジ充填の場合、規制当局は動的な分類を最も重視します。これは、動的な分類が汚染のリスクが最も高まる時期だからです。当社のシステムは、オペレーターがシリンジの装填や設定の調整などの日常業務を実行しているときでも、動的条件下で ISO 5 を維持できるように設計されています。私は常にクライアントに、静的テストには合格しても動的テストに失敗するクリーンルームは医薬品製造には役に立たないことを説明しています。そのため、コンプライアンスを確保するために両方のテストを行っています。
私がよく目にするクライアントの間違いには、コストを節約するために分類の低いクリーンルームを使用しようとしたり、クリーンルームの濾過システムを適切にメンテナンスしていなかったりすることが含まれます。すべての重要なゾーンで使用される HEPA フィルターは、たとえわずかな漏れでも微粒子が ISO 5 ゾーンに侵入する可能性があるため、漏れがないか定期的にテストする必要があります。また、人的ミスは無菌処理における最大の汚染源の 1 つであるため、オペレーターにはクリーンルームのプロトコルに関する徹底的なトレーニングも必要です。サプライヤーとして、当社は機器を販売するだけではなく、クライアントが特定の生産ニーズに適したクリーンルーム分類戦略を導入できるよう、トレーニングとサポートを提供します。
将来に目を向けると、クリーンルームの分類基準はより柔軟になり、設計による品質 (QbD) に重点を置いたものへと進化しています。規制当局は、固定粒子数だけに依存するのではなく、リスク評価を使用してプロセスに適切な分類を決定することを企業に奨励しています。たとえば、希少薬用の少量バッチのプレフィルドシリンジは、リスクが適切に評価されている限り、大量のワクチンシリンジとはわずかに異なるゾーニングアプローチを持つ可能性があります。当社の装置はこの柔軟性を念頭に置いて設計されているため、お客様は製品や生産量の変化に応じてクリーンルームのレイアウトを適応させることができます。
無菌シリンジ充填装置の市場に参入している場合、製品の安全性、準拠性、市場性を確保するには、クリーンルームの分類を理解することが不可欠です。 ISO 5 クリティカル ゾーン、ISO 7 サポート ゾーン、および ISO 8 バックグラウンド ゾーンが世界標準であるのには理由があります。汚染のリスクを軽減し、患者を保護することが証明されているからです。専門のサプライヤーとして、私はお客様がこれらの基準を理解し、お客様のニーズに適した機器を選択し、クリーンルームプロセスがすべての規制要件を確実に満たすようお手伝いいたします。新しい生物学的ワクチンの生産を拡大する場合でも、最新の FDA ガイドラインを満たすために既存のラインをアップグレードする場合でも、当社はお客様をサポートする専門知識と設備を備えています。お客様の特定の要件について話し合い、当社のシステムがクリーンルームの分類基準とどのように統合されるかについて詳しく知りたい場合は、今すぐ当社のチームにお問い合わせください。私たちは、誇りを持ち、患者さまに信頼されるプレフィルドシリンジの製造をお手伝いできることを楽しみにしています。
参考文献
- 国際標準化機構。 （2015年）。 ISO 14644-1: クリーンルームおよび関連する管理環境 – パート 1: 粒子濃度による空気清浄度の分類。
- 米国食品医薬品局。 （2023年）。最終医薬品の現在の適正製造基準 (cGMP): パート 211 – 成分と製品の管理、サブパート E – 生産とプロセスの管理。
- PDA テクニカル レポート No. 1 (2017)。医薬品製造における無菌処理。非経口薬物協会。
- EMA (2020)。無菌医薬品に関するガイドライン。欧州医薬品庁。
- 連邦規格 209E (1992)。クリーンルームとクリーンゾーンでの浮遊粒子状物質の清浄度クラス。米国一般調達局。